En las últimas tres décadas, Yogyakarta ha figurado regularmente entre las diez provincias de Indonesia con mayor incidencia anual de dengue. World Mosquito Program y la Universidad de Gadjah Mada, Yogyakarta, trabajan desde 2011 con el gobierno local, las autoridades sanitarias y las comunidades para llevar a cabo despliegues piloto de Wolbachia en la provincia de Yogyakarta. Estos estudios piloto han demostrado el establecimiento exitoso y duradero de Wolbachia, con un fuerte apoyo de la comunidad. Estos factores, junto con un sistema sanitario y una capacidad de recursos humanos sólidos para la investigación clínica de alta calidad, la convirtieron en el lugar idóneo para el primer ensayo de eficacia del método Wolbachia del WMP. 

La eficacia de Wolbachia (cepa wMel) contra el dengue confirmado virológicamente entre personas de 3-45 años fue del 77%. Esto significa que la incidencia del dengue fue un 77% menor entre las personas que vivían en una zona tratada con Wolbachia que entre las que vivían en una zona no tratada durante los 27 meses del ensayo. Y lo que es más importante, la incidencia del dengue que requirió hospitalización fue un 86% menor en la zona tratada con Wolbachia que en la no tratada. 

Se detectaron los cuatro serotipos del virus del dengue entre los participantes en el ensayo, y la eficacia protectora fue similar en todos los serotipos. La eficacia fue mayor para el serotipo 2 (84%) y menor para el serotipo 1 (71%).

Los ensayos controlados aleatorios por conglomerados se consideran un método de referencia para evaluar la eficacia de las intervenciones sanitarias realizadas a nivel comunitario. Consiste en la asignación aleatoria de una intervención a un subconjunto (por ejemplo, el 50%) de unidades espaciales predefinidas, y la comparación de los resultados de la enfermedad entre los individuos que viven en zonas con y sin la intervención. La asignación aleatoria de la intervención da lugar a dos brazos de estudio, uno tratado y otro no tratado, que son comparables al inicio en todos los factores excepto en la intervención estudiada. Esto permite una estimación no sesgada del efecto de la intervención sobre la enfermedad de interés.

Un diseño de prueba negativa difiere de un ensayo aleatorio por grupos tradicional en la forma en que se detectan los resultados de la enfermedad. En lugar de reclutar una cohorte de participantes de comunidades tratadas y no tratadas y hacerles un seguimiento a lo largo del tiempo para detectar los resultados de la enfermedad, un diseño de prueba negativa recluta participantes de entre los pacientes que se presentan en los centros sanitarios con un síndrome clínico concreto, en nuestro caso fiebre, y determina mediante una prueba de laboratorio quién es positivo o negativo para la enfermedad de interés (dengue). La eficacia de la intervención se determina entonces comparando la probabilidad de haber recibido la intervención entre las personas que dieron positivo y las que dieron negativo. Puede ser más eficiente, barato y logísticamente más sencillo de implementar que un ensayo controlado aleatorio por conglomerados tradicional, ya que no requiere un seguimiento prospectivo de miles de participantes durante muchos años para obtener un número suficiente de casos de dengue para un análisis estadístico sólido. Además, como todos los participantes en el estudio se reclutan entre la población de pacientes que acuden a un centro sanitario, se reduce la posibilidad de sesgo que puede derivarse de cualquier diferencia en el comportamiento de búsqueda de atención entre las personas que recibieron y no recibieron la intervención.

The study area was subdivided into 24 contiguous clusters, each with an area of approximately 1 km2 and an average population of 13,000 people. Among these 24 clusters, 12 were randomly allocated to receive Wolbachia deployments and 12 to remain untreated. This random assignment of the intervention was ‘constrained’ to ensure balance between Wolbachia-treated and untreated areas for some key factors including historical dengue incidence, incidence of non-dengue febrile illnesses, population demographics (proportion aged <15 years, socioeconomic status), population size, and area size. The final random allocation was drawn in a public randomisation event involving community leaders, to maximise transparency and acceptability of the process.

Los mosquitos Wolbachia proceden de una colonia de mosquitos que se mantiene en Yogyakarta desde 2013. Wolbachia se introdujo por primera vez en mosquitos de Yogyakarta apareando mosquitos Ae. aegypti macho de tipo salvaje de Yogyakarta con mosquitos hembra infectados con Wolbachia de Australia durante 5 generaciones. Esto se denomina retrocruzamiento y sirve para sustituir el fondo genético australiano por el fondo genético indonesio local. Los cruces frecuentes de la colonia desde 2013 con mosquitos locales de tipo salvaje garantizan que el fondo genético de los mosquitos sea siempre similar al de los mosquitos que vuelan en Yogyakarta.  

Los mosquitos Wolbachia fueron liberados como huevos entre marzo y diciembre de 2017. Los hogares acogieron estos recipientes de liberación de mosquitos, a los que se añadieron huevos de mosquito Wolbachia, agua y comida para peces una vez cada dos semanas, durante 4-6 meses. Los mosquitos Wolbachia adultos emergieron de los contenedores y se reprodujeron con mosquitos Ae. aegypti de tipo salvaje hasta que casi todos los Ae. aegypti de las zonas de intervención portaban Wolbachia.

Se utilizaron fronteras naturales (carreteras, ríos, zonas no residenciales) para definir los límites de los conglomerados en la medida de lo posible, a fin de limitar la propagación espacial de Wolbachia en zonas no tratadas. Se produjo cierta contaminación de los conglomerados no tratados, y esto se tiene en cuenta en un análisis secundario (por protocolo) que se publicará como parte de los resultados detallados del ensayo en una revista revisada por pares.

Se produjo cierta contaminación de Wolbachia en agrupaciones "no tratadas", lo que significa que algunas personas clasificadas como residentes en una zona no tratada pueden haber tenido un efecto protector parcial de Wolbachia. Se espera que esto diluya el verdadero efecto de la intervención, lo que significa que nuestro resultado puede ser una subestimación del verdadero efecto de Wolbachia sobre la incidencia del dengue.

El análisis primario ("por intención de tratar") que produjo el resultado de eficacia del 77% clasifica a los participantes simplemente como expuestos a Wolbachia o no, en función de si su residencia estaba en una zona que recibía o no despliegues de Wolbachia. Recogimos información de los participantes en el momento de la inscripción sobre los lugares en los que habían pasado el tiempo durante los 10 días anteriores a la aparición de la enfermedad, a partir de la cual podemos determinar la proporción de tiempo que pasaron en zonas tratadas con Wolbachia y no tratadas.

La eficacia fue equivalente en un análisis secundario ("por protocolo") que tuvo en cuenta el tiempo pasado fuera del grupo de residencia, lo que sugiere que el hogar es un lugar principal de riesgo de dengue.

No, los depliegues de Wolbachia  se sumaron a las actividades rutinarias de control de vectores. No se introdujeron cambios en las actividades existentes ni en las zonas intervenidas ni en las no tratadas.

Las medidas rutinarias de control de vectores se centran en actividades comunitarias para reducir los criaderos de mosquitos, la aplicación de larvicidas y la nebulización focal de insecticidas en las zonas próximas a los casos notificados. Estas actividades se gestionan a nivel de aldea y su ejecución varía en cierta medida entre comunidades, pero la mensajería de participación comunitaria tanto antes como durante el ensayo hizo hincapié en que las prácticas habituales de control de vectores y prevención de picaduras debían continuar tanto en las zonas intervenidas como en las no tratadas.

La naturaleza de la intervención del método Wolbachia significa que el cegamiento se consideró inviable, ya que habría duplicado los recursos y el tiempo necesarios para llevar a cabo las sueltas de mosquitos en el campo; por ejemplo, con huevos inactivos como placebo. Los riesgos para la validez del estudio de un despliegue no cegado (por ejemplo, si una creencia que Wolbachia protege contra los casos de dengue hace que los residentes de las zonas tratadas sean menos propensos a buscar atención por una enfermedad febril) también se vieron minimizados por el hecho de que los casos de dengue y los controles negativos a la prueba se extraen de la misma población de pacientes, que son clínicamente indistinguibles en el momento de la presentación y la inscripción en las clínicas. El diseño del ensayo controlado aleatorio de conglomerados con prueba negativa es tolerante a la posibilidad de que el comportamiento de búsqueda de atención médica sea modificado por el conocimiento del estado de Wolbachia de una persona, siempre y cuando este comportamiento modificado se aplique de manera equitativa a los casos de dengue con prueba positiva y a los controles con prueba negativa.

Se invirtió un gran esfuerzo en la participación de la comunidad local en los preparativos de este ensayo, desde los líderes comunitarios y las principales partes interesadas hasta los medios de comunicación y el público en general, con el objetivo de informar a la comunidad sobre las liberaciones de Wolbachia previstas y responder a cualquier inquietud. La aprobación de las sueltas la dieron los líderes de la comunidad tras una amplia consulta, y se obtuvo el consentimiento de cada residente para albergar una contenedor de liberación de mosquitos en su propiedad.

Sobre la base de los resultados positivos del ensayo, la Oficina de Salud del Distrito de Yogyakarta, junto con la World Mosquito Program en Indonesia, completó los despliegues de Wolbachia en todas las zonas no tratadas de la ciudad de Yogyakarta, en enero de 2021. Las liberaciones están en marcha en los distritos vecinos de Sleman y Bantul de la provincia de Yogyakarta en 2021-22. Una vez que Wolbachia se establezca de forma duradera en toda la ciudad de Yogyakarta, es concebible que esto pueda conducir a la eliminación local de la transmisión del dengue en los próximos años, aunque sería necesario mejorar la detección y el diagnóstico de casos para realizar un seguimiento de los avances hacia el logro de cualquier objetivo de eliminación.

Se detectaron los cuatro serotipos del virus del dengue entre los participantes en el ensayo, y la eficacia protectora fue similar en todos los serotipos. La eficacia fue mayor para el serotipo 2 (84%) y menor para el serotipo 1 (71%).

Estos resultados son coherentes con los resultados publicados de despliegues no aleatorios en el norte de Queensland, Indonesia y Brasil. Esto nos hace confiar en que la reducción de la incidencia del dengue de la que aquí se informa pueda reproducirse en diferentes entornos epidemiológicos. También respalda la evaluación del impacto de los despliegues de Wolbachia gran escala utilizando datos de vigilancia de la enfermedad disponibles de forma rutinaria, ya que no es factible ni necesario llevar a cabo un ensayo formal de eficacia en cada uno de los numerosos entornos en los que es probable que las implementaciones de Wolbachia sean beneficiosas.

Es posible que las diferencias en el predominio de los serotipos circulantes del DENV en distintos lugares influyan en la generalizabilidad de estos resultados a otros entornos, pero en general esperamos que en otros lugares donde Wolbachia se establezca a un nivel elevado, observaremos reducciones igualmente significativas en la incidencia local de enfermedades arbovirales. De hecho, donde Wolbachia en una zona contigua más amplia, esperamos que la reducción de la carga de morbilidad sea aún mayor, ya que la gran mayoría de los desplazamientos de las personas (y de la exposición a los mosquitos) se producirán dentro de la zona tratada con Wolbachia.

La principal advertencia a la hora de reproducir estos resultados en otros lugares es que es probable que las diferencias ecológicas, climáticas, de altitud y de complejidad del entorno urbano afecten a la trayectoria del establecimiento de Wolbachia y, por consiguiente, el momento en que se produzca el impacto sobre la enfermedad.

Dado que se desconoce el verdadero efecto de la intervención, el intervalo de confianza del 95% proporciona un rango de valores posibles. En este estudio, nuestra mejor estimación del efecto de la intervención es la estimación puntual comunicada del 77%. Si este estudio pudiera repetirse muchas veces, probablemente observaríamos una ligera variación en la estimación del verdadero efecto de la intervención en cada estudio repetido debido a la variabilidad del muestreo. El intervalo de confianza del 95% está construido de tal forma que si este estudio se repitiera muchas veces, el 95% de los intervalos estimados de esta forma contendrían el verdadero efecto de la intervención.

Si desea desplegar Wolbachia en su ciudad, envíenos un correo electrónico a contact@worldmosquito.org con información sobre usted, su organización y cómo le gustaría participar.